Peneliti dari Columbia University mengungkap hubungan tak terduga antara serotonin—zat kimia yang selama ini dikenal sebagai pengatur suasana hati—dengan progresi penyakit katup jantung degeneratif. Temuan yang dipublikasikan dalam jurnal Science Translational Medicine pada 2023 ini menunjukkan bahwa aktivitas transporter serotonin yang berkurang dapat mempercepat kerusakan katup mitral yang sudah mengalami degenerasi.
Studi multicenter yang dipimpin oleh Giovanni Ferrari, PhD, dari Departemen Bedah Columbia University ini melibatkan kolaborasi dengan Pediatric Heart Valve Center di Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), University of Pennsylvania, dan Valley Hospital Heart Institute. Penelitian ini didukung oleh National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) dan di-kolead oleh Robert J. Levy, MD, dari CHOP.
Peran Vital Katup Mitral
Katup mitral terletak di antara atrium kiri dan ventrikel kiri jantung. Atrium kiri menerima darah kaya oksigen yang kembali dari paru-paru, sementara ventrikel kiri memompa darah tersebut ke seluruh tubuh. Setiap kali jantung berkontraksi, katup mitral harus menutup dengan rapat.
Katup ini berfungsi seperti pintu satu arah yang mencegah darah mengalir kembali ke ruang atas jantung. Ketika katup mengalami degenerasi, flap tipis yang seharusnya bertemu dengan rapi dapat menebal, meregang, atau kehilangan bentuk normalnya. Akibatnya, katup tidak dapat menutup sempurna dan membiarkan darah bocor kembali ke atrium kiri—kondisi yang dikenal sebagai regurgitasi mitral degeneratif (DMR).
Gejala dan Komplikasi
Kebocoran ini meningkatkan tekanan menuju paru-paru sekaligus mengurangi jumlah darah kaya oksigen yang mengalir ke seluruh tubuh. Beberapa orang mungkin tidak merasakan gejala pada tahap awal. Namun seiring perkembangan kondisi, kelelahan dan sesak napas dapat muncul secara bertahap.
Jantung harus bekerja lebih keras untuk mempertahankan sirkulasi. Beban tambahan ini dari waktu ke waktu dapat merusak jantung secara permanen dan berkontribusi pada kondisi serius seperti fibrilasi atrium—irama jantung yang tidak teratur—dan gagal jantung, yaitu kondisi ketika jantung tidak mampu memompa cukup darah untuk memenuhi kebutuhan tubuh.
Obat-obatan dapat meringankan gejala dan membantu mengelola komplikasi, tetapi tidak dapat membalikkan degenerasi katup mitral yang mendasarinya. “Obat tertentu dapat meringankan gejala dan mencegah komplikasi, tetapi tidak mengobati katup mitral itu sendiri,” jelas Ferrari, direktur ilmiah Cardiothoracic Research Program di Columbia. “Jika degenerasi katup mitral menjadi parah, operasi untuk memperbaiki atau mengganti katup diperlukan.”
Peran Serotonin yang Lebih Luas
Selama ini serotonin lebih dikenal sebagai neurotransmitter yang mengatur suasana hati, tidur, pencernaan, ingatan, dan pembekuan darah. Perubahan sinyal serotonin telah lama dikaitkan dengan kondisi seperti kecemasan dan depresi. Namun zat kimia ini sebenarnya memiliki fungsi yang jauh lebih luas di seluruh tubuh.
Serotonin berkomunikasi dengan cara menempel pada reseptor di permukaan sel, mengirimkan sinyal yang memberi tahu sel bagaimana merespons. Protein yang disebut transporter serotonin (SERT atau 5-HTT) membantu mengakhiri sinyal tersebut dengan membawa serotonin ke dalam sel untuk diserap kembali dan didaur ulang—proses yang dikenal sebagai serotonin reuptake.
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) mengurangi kemampuan transporter untuk menyerap kembali serotonin ke dalam sel, sehingga menyisakan lebih banyak serotonin yang tersedia dalam waktu lebih lama. Efek ini membantu meringankan gejala gangguan suasana hati. SSRIs termasuk fluoxetine (Prozac) dan sertraline (Zoloft) merupakan salah satu antidepresan yang paling banyak diresepkan.
Temuan dari Data Pasien dan Eksperimen
Tim peneliti meninjau informasi klinis dari lebih dari 9.000 pasien yang telah menjalani perbaikan atau penggantian katup mitral akibat DMR. Mereka juga mengevaluasi 100 biopsi katup mitral, yaitu sampel jaringan kecil yang diperiksa di laboratorium.
“Mempelajari data pasien ini, kami menemukan bahwa penggunaan SSRIs dikaitkan dengan regurgitasi mitral berat yang memerlukan perawatan bedah pada usia lebih muda dibandingkan pasien yang tidak menggunakan SSRIs,” kata Ferrari. Temuan ini menunjukkan asosiasi, bukan hubungan sebab-akibat, karena studi observasional tidak dapat membuktikan bahwa SSRIs secara langsung menyebabkan penyakit berkembang lebih cepat.
Untuk menyelidiki mekanisme biologis yang memungkinkan, para peneliti melakukan eksperimen pada tikus transgenik yang tidak memiliki gen SERT. Tikus-tikus tersebut mengembangkan katup mitral yang lebih tebal. Tikus normal yang diberi SSRIs dalam dosis tinggi juga mengalami penebalan katup, mendukung kemungkinan bahwa aktivitas SERT yang sangat rendah dapat berkontribusi pada remodeling struktural katup.
Petunjuk Genetik tentang Kerentanan Katup
Para peneliti juga memeriksa 5-HTTLPR, wilayah gen SERT yang mengatur seberapa aktif transporter serotonin. Mereka mengidentifikasi varian genetik yang mengubah aktivitas SERT dalam sel katup mitral. Varian “long” dikaitkan dengan aktivitas yang lebih rendah, terutama pada individu yang mewarisi dua salinan—satu dari ibu dan satu dari ayah.
Pasien DMR yang membawa varian “long-long” menjalani operasi katup mitral lebih sering dibandingkan pasien dengan varian lain. Eksperimen laboratorium memberikan penjelasan: sel katup mitral dari pasien dengan varian “long-long” bereaksi lebih kuat terhadap serotonin dan memproduksi lebih banyak kolagen. Kolagen memberikan struktur dan kekuatan pada jaringan, tetapi kolagen berlebihan dapat membuat katup lebih tebal dan kaku, mengubah bentuk serta gerakannya.
Sel dengan varian “long-long” juga lebih sensitif terhadap fluoxetine dibandingkan sel yang membawa varian lain. Temuan ini menunjukkan bahwa katup yang sudah rusak mungkin lebih rentan ketika paparan serotonin, aktivitas transporter yang berkurang, dan kerentanan genetik terjadi secara bersamaan.
Perlukah Tes Genetik?
Untuk pasien DMR dengan varian “long-long”, para peneliti mengusulkan bahwa penggunaan SSRI dapat lebih lanjut mengurangi aktivitas SERT di katup mitral. Mereka merekomendasikan pengujian 5-HTTLPR pada pasien DMR menggunakan DNA dari sampel darah atau usap mulut. Secara teori, identifikasi pasien dengan aktivitas SERT rendah dapat membantu dokter menentukan siapa yang memerlukan pemantauan lebih ketat atau operasi lebih dini.
“Menilai pasien DMR untuk aktivitas SERT rendah dapat membantu mengidentifikasi pasien yang mungkin memerlukan operasi katup mitral lebih awal,” kata Ferrari. “Memperbaiki katup mitral yang sangat bocor secepatnya akan melindungi jantung dan dapat mencegah gagal jantung kongestif.”
Penting untuk Dipahami
Para peneliti tidak mengamati efek berbahaya dari dosis SSRI normal atau varian “long-long” pada sel yang diperoleh dari katup mitral manusia yang sehat. “Katup mitral yang sehat mungkin dapat menahan aktivitas SERT rendah tanpa mengalami deformasi,” jelas Ferrari. “Kemungkinan besar, SERT rendah tidak dapat menyebabkan degenerasi katup mitral dengan sendirinya. SSRIs umumnya aman untuk sebagian besar pasien. Setelah katup mitral mulai mengalami degenerasi, mungkin lebih rentan terhadap serotonin dan SERT rendah.”
Temuan ini tidak menunjukkan bahwa SSRI secara umum merusak katup jantung yang sehat, dan tidak membenarkan penghentian atau perubahan pengobatan antidepresan tanpa bimbingan dokter. Sinyal terkuat muncul pada individu yang katup mitralnya sudah mulai mengalami degenerasi, dan temuan pada manusia tetap bersifat observasional yang tidak dapat membuktikan hubungan sebab-akibat langsung.
Penelitian ini membuka dua pertanyaan praktis untuk studi masa depan: apakah pasien DMR yang merespons baik terhadap SSRI perlu pemantauan rutin untuk tanda-tanda memburuknya katup, dan apakah pasien yang tidak merespons baik terhadap SSRI dapat beralih ke jenis antidepresan lain daripada meningkatkan dosis. Pendekatan tersebut belum divalidasi dalam uji klinis, tetapi temuan ini menambah pemahaman tentang interaksi kompleks antara genetik, neurotransmiter, dan kesehatan jantung.
